疼痛已經(jīng)成為一項重大的公共衛生議題。據統計，慢性疼痛折磨著(zhù)全球約五分之一的成年人(Breivik et al., 2006; Goldberg & McGee, 2011)。僅在我國，慢性疼痛每年造成的經(jīng)濟損失就高達數千億人民幣(Yu et al., 2011; Zhang et al., 2016)。作為一種主觀(guān)體驗，疼痛受到諸多心理因素的調節(Wiech, Ploner, & Tracey, 2008)------，其中一種受到大量關(guān)注的是對疼痛的主觀(guān)心理預期(Geuter, Koban, & Wager, 2017; Wager & Atlas, 2015; Wager et al., 2004; Wager, Scott, & Zubieta, 2007)。調節心理預期能夠緩解疼痛并具有潛在的臨床價(jià)值，因此有必要深入研究心理預期調節疼痛的神經(jīng)機制。 

　　經(jīng)典條件反射范式通常用來(lái)建立對疼痛的特定預期，使特定的線(xiàn)索刺激與某種疼痛體驗形成聯(lián)結。已有相關(guān)研究發(fā)現，心理預期的形成和處理與獎賞系統中腦-皮層-邊緣回路中腦區多巴胺神經(jīng)元的激活有關(guān)(de la Fuente-Fernández & Stoessl, 2002; Lidstone et al., 2010)。然而，中腦-皮層-邊緣回路中不同腦區之間的功能連接和結構特性在預期調節疼痛中的作用仍不清楚。 

　　為解決這些問(wèn)題，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室的胡理研究員和哈佛醫學(xué)院的涂毅恒博士合作，通過(guò)改進(jìn)經(jīng)典的條件反射范式，結合多模態(tài)磁共振成像、結構方程建模和機器學(xué)習算法等技術(shù)對中腦-皮層-邊緣回路中腹側背蓋區（Ventral tegmental area，VTA）與頭端前扣帶回皮層（Rostral anterior cingulate cortex，rACC）和伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）之間的功能連接和結構特性在預期調節疼痛中的作用進(jìn)行了深入研究。 

　　該研究招募了30名健康被試。整個(gè)研究包括三個(gè)階段：第一階段測量不同被試對疼痛刺激的敏感性，確定低強度疼痛、中等強度疼痛和高強度疼痛三種刺激強度；第二階段將不同的視覺(jué)線(xiàn)索分別與低強度疼痛和高強度疼痛刺激進(jìn)行配對，從而建立不同視覺(jué)線(xiàn)索與疼痛預期之間的關(guān)聯(lián)；第三階段在不同視覺(jué)線(xiàn)索后均給予中等強度的疼痛刺激，檢驗所關(guān)聯(lián)的預期是否成功影響主觀(guān)疼痛感受，同時(shí)進(jìn)行功能磁共振成像掃描。與以往的實(shí)驗范式不同的是，該研究在視覺(jué)線(xiàn)索和疼痛刺激之間設置了長(cháng)達15s的時(shí)間間隔，以便更好地衡量視覺(jué)線(xiàn)索后對疼痛的心理預期引起的大腦活動(dòng)及其功能連接。最后，采集每位被試的大腦結構像。 

　　分析結果顯示，經(jīng)典條件反射范式的確會(huì )形成被試對疼痛的不同心理預期并影響疼痛感受。在被試內和被試間兩個(gè)水平上，中腦-皮層-邊緣回路在預期調節疼痛的過(guò)程中均起著(zhù)重要作用。與未在第二階段與疼痛刺激進(jìn)行配對的中性視覺(jué)線(xiàn)索（Neutral）相比，與低強度疼痛配對的低疼視覺(jué)線(xiàn)索（Low）使得VTA-rACC之間的功能連接和VTA-NAc之間的功能連接增強；與高強度疼痛配對的高疼視覺(jué)線(xiàn)索（High）則使得VTA-rACC之間的功能連接和VTA-NAc之間的功能連接減弱（圖1）。 

　　進(jìn)一步的分析顯示，在被試內水平上，VTA-rACC之間的功能連接以及VTA-NAc之間的功能連接在視覺(jué)線(xiàn)索調節疼痛感知的過(guò)程中起著(zhù)中介作用，并且在疼痛預期階段基于VTA的功能連接通過(guò)影響丘腦和腦島的活動(dòng)對疼痛感知進(jìn)行調節（圖2）。在被試間水平上，VTA、rACC和NAc的灰質(zhì)體積可有效預測正向預期緩解疼痛的程度，而rACC的灰質(zhì)體積同時(shí)也可有效預測負向預期加劇疼痛的程度。 

圖1 不同視覺(jué)線(xiàn)索引起的VTA功能連接變化

圖2 VTA-rACC和VTA-NAc功能連接在預期調節疼痛過(guò)程中的作用

　　研究結果說(shuō)明，中腦-皮層-邊緣回路在心理預期調節疼痛感知的過(guò)程中起著(zhù)重要作用，并且能夠編碼疼痛預期效應。這一研究不僅加深了人們對于獎賞系統在疼痛調節中的作用的認識，還對開(kāi)發(fā)新型心理鎮痛方法有所啟示。   

　　該研究受到國家自然科學(xué)基金委項目（31671141 和 31822025）、中國科學(xué)院信息化專(zhuān)項（XXH13506-306）和中國科學(xué)院心理研究所科研啟動(dòng)基金項目（Y6CX021008)）的資助。相關(guān)研究成果已在線(xiàn)發(fā)表于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的國際知名期刊The Journal of Neuroscience ： 

　　https://www.jneurosci.org/content/early/2019/11/06/JNEUROSCI.1082-19.2019 

　　論文信息： 

　　Tu, Y.H., Bi, Y.Z., Zhang, L.B., Wei, H., Hu, L., 2019. Mesocorticolimbic pathways encode cue-based expectancy effects on pain. Journal of Neuroscience, DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1082-19.2019. 

　　參考文獻： 

　　Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., & Gallacher, D. (2006). Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain, 10(4), 287–287. 

　　de la Fuente-Fernández, R., & Stoessl, A. J. (2002). The placebo effect in Parkinson’s disease. Trends in Neurosciences, 25(6), 302–306. 

　　Geuter, S., Koban, L., & Wager, T. D. (2017). The cognitive neuroscience of placebo effects: Concepts, predictions, and physiology. Annual Review of Neuroscience, 40(1), 167–188. 

　　Goldberg, D. S., & McGee, S. J. (2011). Pain as a global public health priority. BMC Public Health, 11, 770. 

　　Lidstone, S. C., Schulzer, M., Dinelle, K., Mak, E., Sossi, V., Ruth, T. J., … Stoessl, A. J. (2010). Effects of expectation on placebo-induced dopamine release in Parkinson disease. Archives of General Psychiatry, 67(8), 857–865. 

　　Wager, T. D., & Atlas, L. Y. (2015). The neuroscience of placebo effects: Connecting context, learning and health. Nature Reviews Neuroscience, 16(7), 403–418. 

　　Wager, T. D., Rilling, J. K., Smith, E. E., Sokolik, A., Casey, K. L., Davidson, R. J., … Cohen, J. D. (2004). Placebo-induced changes in fMRI in the anticipation and experience of pain. Science, 303(5661), 1162–1167. 

　　Wager, T. D., Scott, D. J., & Zubieta, J.-K. (2007). Placebo effects on human μ-opioid activity during pain. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(26), 11056–11061. 

　　Wiech, K., Ploner, M., & Tracey, I. (2008). Neurocognitive aspects of pain perception. Trends in Cognitive Sciences, 12(8), 306–313. 

　　Yu, S., Liu, R., Zhao, G., Yang, X., Qiao, X., Feng, J., … Steiner, T. (2011). The prevalence and burden of primary headaches in China: A population-based door-to-door survey. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 52(4), 582–591. 

　　Zhang, F., Xiang, W., Li, C., & Li, S. (2016). Economic burden of irritable bowel syndrome in China. World Journal of Gastroenterology, 22(47), 10450–10460.