下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是控制包括恐懼學(xué)習在內的應激反應的主要神經(jīng)內分泌系統。HPA軸功能障礙已在應激相關(guān)的精神障礙如重性抑郁障礙和創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）中被反復報道。HPA軸受一系列激素和蛋白質(zhì)調控，其中FK506結合蛋白5（FKBP5）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）是調控HPA軸活動(dòng)的兩個(gè)重要因子。

　　HPA軸的神經(jīng)遺傳學(xué)研究有助于了解應激反應和應激相關(guān)障礙的神經(jīng)生物學(xué)機制。盡管目前已經(jīng)有一些相關(guān)研究，但是還沒(méi)有系統的HPA軸基因變異與應激及應激相關(guān)障礙的遺傳學(xué)研究。

　　為進(jìn)一步了解HPA軸與人類(lèi)應激和恐懼相關(guān)癥狀之間的關(guān)系，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室王力研究組與中國科學(xué)院心理研究所遺傳與生物醫學(xué)信息學(xué)研究中心張昆林副研究員合作，在1132例中國地震幸存者（女性772例，男性360例）中對3個(gè)HPA軸基因（FKBP5、CRHR1和CRHR2）的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）進(jìn)行了基因分型。根據DSM-5 PTSD臨床癥狀的七維混合模型計算PTSD的總體和各癥狀簇的嚴重程度。進(jìn)一步從主效應、基因環(huán)境交互（G×E）和基因-基因交互（G×G）的角度系統研究HPA軸基因多態(tài)性與創(chuàng )傷后應激障礙癥狀的關(guān)系。

　　研究結果表明，CRHR2單核苷酸多態(tài)性rs2267715的主效應與PTSD的總體嚴重程度（P=0.0035）和除精神痛苦性喚起外的所有PTSD癥狀簇（P值在0.0011～0.048之間）相關(guān)。在女性中，FKBP5（rs3800373×創(chuàng )傷暴露）的基因-環(huán)境交互作用（G×E）與PTSD總體嚴重程度（P＝0.038）、外化行為、焦慮性喚起和精神痛苦性喚起癥狀相關(guān)（P值在0.014～0.028之間）；CRHR1（rs4458044×創(chuàng )傷暴露）的G×E效應與焦慮性喚起癥狀相關(guān)（P＝0.016）。在男性中，FKBP5-CRRH1（rs9470080×rs4458044）的基因-基因相互作用（G×G）與PTSD總體嚴重程度（P＝0.0091）、闖入、負性情緒、外化行為和焦慮性喚起有關(guān)（P值在0.012～0.049之間）。

　　圖 1 影響PTSD總體嚴重程度和PTSD癥狀簇的G×E和G×G的結果總結

“a”是FKBP5與環(huán)境的交互作用(rs3800373×創(chuàng )傷暴露)，“b”是CRHR1與環(huán)境的交互作用(rs4458044×創(chuàng )傷暴露)，“c”是FKBP5與CRHR1的交互作用(rs9470080×rs4458044)。

　　總體而言，HPA軸基因遺傳多態(tài)性的主效應、G×E和G×G效應與PTSD的總體嚴重程度和癥狀簇相關(guān)。該研究系統地揭示了HPA軸的一些遺傳結構與應激和恐懼反應的關(guān)系，并為HPA軸在應激和/或恐懼相關(guān)疾病中的神經(jīng)生物學(xué)機制提供了新的視角。

　　該研究受到中國科學(xué)院對外合作項目（153111KYSB20160036）、國家自然科學(xué)基金項目（No. 31471004, 31971020, 31470070）、教育部人文社會(huì )科學(xué)重點(diǎn)研究基地項目（16JJD190006），及中國科學(xué)院重點(diǎn)部署項目（No. ZDRW-XH-2019-4）的支持。

　　研究結果已在線(xiàn)發(fā)表于Hormones and Behavior ：

　　https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2019.104604

　　論文信息：

　　Zhang K, Wang L*, Li G, Cao C, Fang R, Liu P, Luo S, Zhang X. (2019). Correlation between hypothalamic-pituitary-adrenal axis gene polymorphisms and posttraumatic stress disorder symptoms. Hormones and Behavior, (in press)