早期負性經(jīng)歷會(huì )導致大腦結構和功能的改變甚至產(chǎn)生持續終身的影響，與后期多種心理行為問(wèn)題風(fēng)險密切相關(guān)。靜息狀態(tài)功能磁共振技術(shù)(rs-fMRI)常用于檢測腦功能的長(cháng)期改變。靜息狀態(tài)血氧水平依賴(lài)性（BOLD）信號反映了神經(jīng)細胞在較低頻率（0.01-0.1Hz）功能活動(dòng)的同步性變化，但是這種同步變化的神經(jīng)生物學(xué)基礎并不清楚。

　　表觀(guān)遺傳改變是介導早期環(huán)境因素長(cháng)期影響的重要分子機制。多種基因和信號通路的表觀(guān)修飾改變被發(fā)現參與了早期應激誘導的行為改變。例如，研究團隊前期的研究發(fā)現早期應激導致成年小鼠內側前額葉皮質(zhì)（mPFC）依賴(lài)的認知功能損害，后者與該腦區表觀(guān)遺傳介導的BDNF-TrkB信號通路降低有關(guān)（Xu, et al., 2018）。有趣的是，表觀(guān)遺傳學(xué)修飾如DNA甲基化或組蛋白修飾存在細胞間的同步性變化，這一現象在神經(jīng)系統中尤為明顯。壓力下大腦區域性表觀(guān)遺傳修飾的激活或抑制可以導致數千個(gè)基因的趨同轉錄變化，但其在腦區和網(wǎng)絡(luò )層面的整體功能意義有待闡明。

　　基于此，為探究早期應激誘導的特定腦區表觀(guān)遺傳學(xué)修飾的整體變化是否是rs-fMRI變化的分子機制之一，中國科學(xué)院心理研究所王瑋文研究組和嚴超贛研究組開(kāi)展了一項合作研究。研究基于前期建立的擬人類(lèi)兒童青少期同伴霸凌動(dòng)物模型—社會(huì )挫敗應激，結合分子生物學(xué)和靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）技術(shù)，調查了早期應激對小鼠成年后情緒行為、mPFC腦區表觀(guān)修飾改變和靜息態(tài)功能活動(dòng)的關(guān)系。

　　研究發(fā)現，與對照組相比，有早期負性社會(huì )經(jīng)歷的成年小鼠表現出一般性焦慮水平和社會(huì )回避行為的顯著(zhù)增加（圖1）；種子點(diǎn)和數據驅動(dòng)的靜息態(tài)功能活動(dòng)分析均顯示應激組動(dòng)物mPFC區域出現以ALFF降低為代表的內在活動(dòng)性降低；同時(shí)分子檢測發(fā)現mPFC，而非島葉的區域特異性組蛋白H3K9二甲基化(H3K9m2)修飾水平（一種基因活動(dòng)的表觀(guān)修飾負調節因子）顯著(zhù)升高。這些提示腦區整體性的組蛋白修飾改變與靜息態(tài)功能活動(dòng)間可能存在關(guān)聯(lián)（圖2）。

圖1.青少期社會(huì )挫敗應激導致一般性焦慮水平升高和社會(huì )回避行為增加

圖2.應激后mPFC腦區ALFF降低而H3K9me2升高

　　研究進(jìn)一步通過(guò)藥物干預實(shí)驗對腦區的組蛋白甲基化和靜息態(tài)功能活動(dòng)間的直接關(guān)系進(jìn)行了驗證。采用特異性H3K9m2抑制劑UNC0642，發(fā)現不論是在健康對照小鼠（圖3）還是應激后的小鼠（圖4）中，降低mPFC區域的H3K9me2水平，都同步伴隨mPFC靜息態(tài)功能活動(dòng)ALFF水平的升高。并且藥物干預在逆轉應激誘導的上述表觀(guān)和腦靜息態(tài)功能變化的同時(shí)，其焦慮水平也得到了恢復。這些證實(shí)了該腦區H3K9me2表達水平與靜息態(tài)ALFF活動(dòng)之間存在一致性的負向同步變化。

圖3.特異性H3K9m2抑制劑UNC0642降低健康小鼠mPFC的H3K9me2水平并導致該腦區ALFF水平的升高

圖4.特異性H3K9m2抑制劑UNC0642逆轉了應激誘導的成年小鼠mPFC區域的ALFF降低和H3K9me2升高，并改善了其焦慮水平

　　綜上所述，該研究證實(shí)了早期應激誘導的特定腦區表觀(guān)遺傳修飾改變可以調控其靜息態(tài)功能活動(dòng)水平，為理解區域性腦表觀(guān)遺傳學(xué)變化的整體功能意義提供了新的視角，也為靜息態(tài)功能磁成像結果提供了可能的分子解釋。

　　該研究得到了國家自然科學(xué)基金項目（Grant No. 82071517, U21A20364, 31771217 & 31900731），國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（Grant No. 2017YFE0126500）和中國科學(xué)院心理研究所科學(xué)基金（No. E2CX4115CX）的支持。

　　論文第一作者為心理所副研究員王杰思，嚴超贛和王瑋文擔任共同通訊作者。論文已在線(xiàn)發(fā)表于Research。

　　論文信息：

　　Wang, J., Zhang, W., Xu, H., Dai, J., Ellenbroek, B., Wang, L., ... Yan, C.*& Wang, W.* The changes of histone methylation induced by adolescent social stress regulate the resting-state activity in mPFC. Research.https://doi.org/10.34133/research.0264

　　相關(guān)論文：

　　Xu, H.#, Wang, J.#, Zhang, K., Zhao, M., Ellenbroek, B., Shao, F., & Wang, W.* (2018). Effects of adolescent social stress and antidepressant treatment on cognitive inflexibility and Bdnf epigenetic modifications in the mPFC of adult mice. Psychoneuroendocrinology, 88, 92-101.