偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性發(fā)作性腦功能障礙性疾病，表現為劇烈的疼痛，并伴有畏光、畏聲、惡心或嘔吐等癥狀。長(cháng)期反復的偏頭痛發(fā)作導致廣泛的健康損失、生活質(zhì)量下降和生產(chǎn)力的損耗。根據Steiner等人發(fā)表于Nature Reviews Neurology期刊的研究成果，全球約10.4億人患有偏頭痛，現已成為全球公共衛生的主要問(wèn)題。

　　隨著(zhù)神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，偏頭痛的發(fā)病機制逐漸從外周血管學(xué)說(shuō)轉向中樞機制為主的神經(jīng)機制學(xué)說(shuō)，迄今已有大量基于神經(jīng)成像的研究報告了偏頭痛患者的腦白質(zhì)微結構異常，Pashina等人于Lancet期刊發(fā)表的文章論述了這一現象，表明腦白質(zhì)微結構可能是理解偏頭痛發(fā)病機制的重要切入點(diǎn)。然而，這些研究是建立在觀(guān)測數據上的相關(guān)分析，無(wú)法揭示因果關(guān)系，即哪些腦白質(zhì)微結構的改變是偏頭痛的病因，而哪些又是偏頭痛引發(fā)的結果。

　　為解決這一問(wèn)題，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室涂毅恒研究組利用孟德?tīng)栯S機化技術(shù)（圖1）揭示了偏頭痛與腦白質(zhì)微結構之間的因果關(guān)系。相關(guān)成果已在線(xiàn)發(fā)表于The Journal of Headache and Pain，題為Causal relationships between migraine and microstructural white matter: a Mendelian randomization study。

　　孟德?tīng)栯S機化技術(shù)可以利用遺傳數據檢驗暴露與結局變量間的因果關(guān)系，避免了相關(guān)分析中常見(jiàn)的混淆變量干擾與反向因果問(wèn)題。該研究納入了偏頭痛的全基因組關(guān)聯(lián)統計數據（N = 599,356）以及360個(gè)腦白質(zhì)微結構成像表型的全基因組關(guān)聯(lián)統計數據（N = 31,356）。納入的成像表型由磁共振彌散加權成像測量（dMRI），共包含了60條白質(zhì)纖維束的6種度量指標，反映了腦白質(zhì)微結構的不同特性?；谒{入的遺傳數據，該研究執行了遺傳關(guān)聯(lián)分析與雙向孟德?tīng)栯S機化分析。前向孟德?tīng)栯S機化分析以成像表型為暴露，以偏頭痛為結局變量，探究了腦白質(zhì)微結構的改變如何增加偏頭痛風(fēng)險。后向孟德?tīng)栯S機化分析以偏頭痛為暴露，以成像表型為結局變量，探究了偏頭痛對腦白質(zhì)微結構的影響。

圖1.偏頭痛與腦白質(zhì)微結構因果關(guān)系推斷的分析流程

　　研究結果發(fā)現，76個(gè)腦白質(zhì)微結構成像表型與偏頭痛存在遺傳關(guān)聯(lián)，其中4個(gè)成像表型與偏頭痛存在因果關(guān)系（圖2）。前向孟德?tīng)栯S機化分析的結果證明，左側額枕下束（inferior fronto-occipital fasciculus）的擴散張量模式（MO）每增加一個(gè)標準差，偏頭痛的風(fēng)險將提高76%。右側的后丘腦輻射（posterior thalamic radiation）的神經(jīng)突起方向分散程度（OD）每增加一個(gè)標準差，偏頭痛的風(fēng)險將提高29%。額枕下束連接了枕葉與其他皮層區域，后丘腦輻射則連接了枕葉與丘腦核團，這表明枕葉可能是引起偏頭痛的關(guān)鍵區域。后向孟德?tīng)栯S機化分析的結果證明，患有偏頭痛會(huì )使左側小腦上腳（superior cerebellar peduncle）的OD降低0.09個(gè)標準差，同時(shí)也會(huì )使右側鉤束（uncinate fasciculus）的MO降低0.14個(gè)標準差。小腦上腳與感覺(jué)運動(dòng)功能有關(guān)，而鉤束則在情緒調節中發(fā)揮重要作用，這些區域的損傷可能涉及了偏頭痛患者伴發(fā)的感覺(jué)功能擾亂與情緒失調。

圖2.孟德?tīng)栯S機化分析結果

　　研究證實(shí)了腦白質(zhì)微結構與偏頭痛的因果關(guān)系，為偏頭痛的預防與治療提供了潛在靶點(diǎn)。在方法上，該研究證明了將神經(jīng)成像與遺傳技術(shù)聯(lián)系起來(lái)的潛力。未來(lái)，涂毅恒研究組將進(jìn)一步探究腦白質(zhì)微結構與偏頭痛癥狀的關(guān)系。

　　研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院心理研究所科學(xué)基金、中國科協(xié)青年托舉工程的資助。論文第一作者為心理所博士生趙磊，通訊作者為涂毅恒研究員。

　　論文信息：

　　Zhao L, Zhao W, International Headache Genetics Consortium (IHGC), Cao J, Tu Y (2023) Causal relationships between migraine and microstructural white matter: a Mendelian randomization study. J Headache Pain 24:10.https://doi.org/10.1186/s10194-023-01550-z