抑郁癥的全稱(chēng)是重性抑郁障礙（major depressive disorder, MDD），主要癥狀包括情緒低落、興趣減退和愉悅感缺失等，根據2010年的調查數據(1)，目前已經(jīng)是世界第二大健康負擔。目前抑郁癥診療的一大挑戰是缺乏客觀(guān)標志物，診斷主要依靠臨床醫生問(wèn)診，治療則依賴(lài)試錯法，使得診療效果不能令人滿(mǎn)意。以磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）為代表的腦成像特別是靜息態(tài)腦功能成像（resting state functional MRI, R-fMRI）長(cháng)久以來(lái)被研究者們認為是找到抑郁癥客觀(guān)標志物的重要技術(shù)路徑。盡管領(lǐng)域內已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，仍然未能找到可以向臨床轉化的影像標志物。進(jìn)展不佳的一個(gè)原因是普遍流行的小樣本研究的檢驗力不足，難以發(fā)現抑郁癥效應量較小的腦功能異常。另一原因則是不同研究組采用的不同數據處理方式造成的結果不一致。

　　為了應對這兩大挑戰，DIRECT聯(lián)盟于2017年發(fā)起了第一個(gè)研究計劃： 抑郁癥靜息態(tài)功能磁共振成像多中心數據薈萃分析（REST-meta-MDD）計劃。該項目納入了國內17個(gè)抑郁癥科研團隊的1300名抑郁癥患者和1128名健康對照的腦影像數據，保證了研究的統計檢驗力。另外，該項目的所有參與單位統一使用DIRECT聯(lián)盟發(fā)起人之一嚴超贛開(kāi)發(fā)的標準化預處理流水線(xiàn)軟件DPARSF，隨后共享匯聚經(jīng)過(guò)預處理后的結果文件，這樣不僅提升了數據處理方法的一致性，還保護了被試的隱私。自2020年1月1日開(kāi)始，這些數據已經(jīng)向全球研究者開(kāi)放（http://rfmri.org/REST-meta-MDD）。迄今已有包括Stanford University和University of North Carolina在內的200多家研究單位申請并獲批使用，其中Stanford University的研究已發(fā)表在NeuroImage: Clinical期刊上。

　　DIRECT聯(lián)盟一直鼓勵各個(gè)參與單位對數據進(jìn)行獨立的分析，各個(gè)參與單位都可向聯(lián)盟提交數據分析計劃，聯(lián)盟委員會(huì )將對這些申請進(jìn)行審核，對于重復的申請進(jìn)行協(xié)調，并提出改進(jìn)意見(jiàn)。此外，聯(lián)盟方法學(xué)工作組還定期組織腦影像數據處理培訓，提升各個(gè)參與單位的數據處理能力，并在各個(gè)單位遇到數據處理問(wèn)題時(shí)提供技術(shù)支持。以下將對DIRECT聯(lián)盟的REST-meta-MDD計劃目前已取得的成果進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。

　　1. 抑郁癥的功能連接異常

　　基于REST-meta-MDD項目的第一項研究著(zhù)眼于一個(gè)相對直接的問(wèn)題：抑郁癥默認網(wǎng)絡(luò )內部功能連接強度相對于健康對照有什么變化？盡管前人文獻提出抑郁癥默認網(wǎng)絡(luò )內部的功能連接可能存在相對健康對照的異常上升，并且這種異常上升可能是反芻思維（rumination）的腦網(wǎng)絡(luò )機制。但是文獻中還是存在不少相互抵觸的結果。因此，REST-meta-MDD項目希望基于大數據回答這一問(wèn)題：抑郁癥默認網(wǎng)絡(luò )內部功能連接的異常具體是怎樣的？結果有些出乎意料：抑郁癥患者默認網(wǎng)絡(luò )內部的功能連接相對健康對照實(shí)際上是顯著(zhù)下降了。進(jìn)一步的分析表明，這種下降效應主要是由復發(fā)患者貢獻的，并且可能反映了抗抑郁藥物的作用。另一個(gè)需要考慮的因素是人種差異。前人文獻中報告的抑郁癥默認網(wǎng)絡(luò )功能連接上升主要來(lái)自高加索人種，而REST-meta-MDD項目的被試則全部來(lái)自中國，這也凸顯了跨文化匯聚被試，考察人種差異在抑郁癥腦影像機制中的重要性。

　　2. 抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò )的拓撲屬性異常

　　圖論（graph theory）是研究腦網(wǎng)絡(luò )等復雜系統的良好框架。一個(gè)著(zhù)名的發(fā)現是，人腦系統具有“小世界”（small world）屬性，即同時(shí)在全局和局部具有高效率。DIRECT聯(lián)盟中來(lái)自浙江大學(xué)附屬第一醫院和中國科學(xué)院心理研究所的研究者們對REST-meta-MDD項目數據的圖論屬性進(jìn)行了深入分析。結果表明，抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò )的全局效率（global efficiency）和局部效率（local efficiency）均異常降低。并且這種降低也主要是由復發(fā)患者貢獻的，可能與他們長(cháng)期服用抗抑郁藥物有關(guān)。

　　3. 抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò )動(dòng)態(tài)性特征的異常

　　腦活動(dòng)并不是在一個(gè)時(shí)間段內保持一致的，而是隨著(zhù)時(shí)間進(jìn)展發(fā)生著(zhù)變化。因此，DIRECT聯(lián)盟也利用大數據對這一問(wèn)題進(jìn)行了探究。結果表明，抑郁癥患者相對于健康對照腦活動(dòng)的動(dòng)態(tài)性異常上升，并且這種上升還與患者的抑郁水平存在相關(guān)。這些結果提示抑郁癥患者的腦活動(dòng)可能難以維持一種穩定的狀態(tài)，一些異常的腦功能連接可能會(huì )干擾那些正常的腦活動(dòng)交互。

　　4. 抑郁癥的異常功能偏側化

　　偏側化是指大腦兩個(gè)半球在進(jìn)行活動(dòng)時(shí)承擔不同的功能并表現出不同的活動(dòng)模式。DIRECT聯(lián)盟的研究者使用2個(gè)不同的指標——非對稱(chēng)系數（parameter of asymmetry, PAS）和鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）對抑郁癥患者的腦功能偏側化異常進(jìn)行了探究。結果表明抑郁癥患者在廣大的腦區都表現為PAS上升和VMHC下降，提示他們的大腦功能偏側化下降，這可能影響了抑郁癥患者的大腦正常地進(jìn)行心理活動(dòng)。

　　5. 抑郁癥亞組

　　抑郁癥的一個(gè)重要特點(diǎn)是患者之間的差異很大。將抑郁癥分成不同的亞組，對不同亞組給予不同類(lèi)型的治療可能有助于改善療效。DIRECT聯(lián)盟的研究者們在分析中使用多元聚類(lèi)算法將抑郁癥患者分成了2個(gè)亞組，一個(gè)亞組的默認網(wǎng)絡(luò )內部功能連接較高，另一個(gè)較低。此外，DIRECT聯(lián)盟還對具有特定特征的抑郁癥病人的腦網(wǎng)絡(luò )特征進(jìn)行了分析，發(fā)現具有胃腸癥狀的抑郁癥患者的腦結構（灰質(zhì)體積和密度）相對于不存在此類(lèi)癥狀的患者存在顯著(zhù)的不同。

　　在REST-meta-MDD項目取得了階段性進(jìn)展以后，DIRECT聯(lián)盟發(fā)起了第二輪數據共享工作，針對REST-meta-MDD項目的一系列局限，第二輪工作將從以下幾個(gè)方面著(zhù)手：

　　1. 探究不同人種抑郁癥腦機制的差異。DIRECT聯(lián)盟將與國際多中心抑郁癥大數據研究聯(lián)盟ENIGMA-MDD合作，匯聚來(lái)自中國和高加索人群的被試，直接比較中國抑郁癥患者與高加索人種抑郁癥患者腦機制方面的異同點(diǎn)。

　　2. 進(jìn)行皮層水平的數據處理。REST-meta-MDD項目匯聚的數據是基于DPARSF和spm的volume空間數據。近年來(lái)腦影像數據方法學(xué)領(lǐng)域的研究者們指出基于皮層水平的數據處理可以極大提升腦影像結果的準確度。但是在多中心數據匯聚工作中進(jìn)行皮層水平數據處理的一大挑戰是缺乏方便高效的數據處理工具包。DIRECT聯(lián)盟方法學(xué)團隊基于近年來(lái)國際腦影像數據處理方面的進(jìn)展開(kāi)發(fā)了DPABISurf工具包，顯著(zhù)降低了皮層水平數據處理的學(xué)習難度，下一階段DIRECT聯(lián)盟將匯聚基于皮層水平處理的高精度腦影像數據，提升結果的準確度。

　　3.探索除抑郁癥以外其它精神疾病的腦機制。長(cháng)久以來(lái)臨床上的一大挑戰是如何高效準確地在不同精神疾?。ㄒ钟舭Y、雙相障礙、精神分裂癥等）之間進(jìn)行鑒別診斷，這是由于我們對于這些疾病的致病機制的理解尚不充分導致的。下一階段DIRECT聯(lián)盟還將共享其它種類(lèi)的精神疾?。p相障礙和精神分裂癥）的腦影像數據。

　　4. REST-meta-MDD項目的一個(gè)重要發(fā)現是抑郁癥患者的腦功能連接和拓撲屬性特征可能與抗抑郁藥物的影響有關(guān)。在前期的一個(gè)較為初步的縱向研究中，DIRECT聯(lián)盟研究者們也確實(shí)發(fā)現經(jīng)過(guò)8周的抗抑郁藥物治療以后，抑郁癥患者全腦的功能連接相較于治療前顯著(zhù)下降。未來(lái)DIRECT聯(lián)盟將采用更為精準的研究設計，系統探究抗抑郁藥物對患者腦功能網(wǎng)絡(luò )的影響。

　　5. 到目前為止DIRECT聯(lián)盟主要聚焦腦灰質(zhì)，特別是其功能活動(dòng)。近年來(lái)腦影像的發(fā)展，特別是彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技術(shù)的發(fā)展讓對腦白質(zhì)的探究成為了可能。未來(lái)DIRECT聯(lián)盟將開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便易行的腦白質(zhì)數據處理工具包，并匯聚相關(guān)的數據。

　　6. 腦功能成像導航經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是腦影像研究向臨床轉化的可能路徑之一。其解決的主要問(wèn)題是如何進(jìn)行精準TMS刺激，即找到個(gè)體化精準靶點(diǎn)。經(jīng)過(guò)DIRECT聯(lián)盟研究組的前期探索，目前已經(jīng)初步明確了抑郁癥的一個(gè)重要心理現象——反芻思維的腦網(wǎng)絡(luò )機制。接下來(lái)DIRECT聯(lián)盟希望開(kāi)發(fā)個(gè)體化靶點(diǎn)搜尋算法，并使用嚴格隨機雙盲臨床試驗驗證該算法以及干預方案的臨床有效性。

　　DIRECT聯(lián)盟未來(lái)將通過(guò)各合作單位和研究者的精誠合作，希望找到抑郁癥精確診斷的腦影像學(xué)生物標志，改進(jìn)抑郁癥腦影像引導的精準治療，為抑郁癥患者帶來(lái)福音！

　　隨著(zhù)數據驅動(dòng)的科研范式的形成，研究所越來(lái)越重視心理學(xué)研究中的科學(xué)數據工作，正在積極建設中國科學(xué)院心理研究所科學(xué)數據中心。DIRECT聯(lián)盟公開(kāi)共享的REST-meta-MDD計劃數據可在共建的心理科學(xué)數據銀行申請下載使用（http://doi.org/10.57760/sciencedb.o00115.00013）。

　　更多細節請參閱原文：https://academic.oup.com/psyrad/article/2/1/32/6604754?searchresult=1

　　參考文獻：

　　1.A. J. Ferrari et al., Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLOS Medicine 10, e1001547 (2013).