周?chē)煜さ沫h(huán)境會(huì )在大腦內形成認知地圖，以支持我們實(shí)現日常靈活的導航行為，尤其是當行進(jìn)道路擁堵時(shí)，可以通過(guò)檢索大腦內的認知地圖快速選擇其他最優(yōu)路線(xiàn)到達目的地。2014年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予了與“大腦空間導航”相關(guān)的重要發(fā)現-海馬的位置細胞和內嗅皮層（entorhinal cortex, EC）的網(wǎng)格細胞。2013年，研究人員借助在體電生理單細胞記錄技術(shù)在人類(lèi)的內嗅皮層和內側前額葉皮層 (medial prefrontal cortex, mPFC)中也發(fā)現了網(wǎng)格細胞。最近研究表明，網(wǎng)格細胞在非物理空間的認知任務(wù)中也發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。然而，mPFC-EC環(huán)路如何交互和協(xié)同網(wǎng)格集群信息，完成空間計算以實(shí)現靈活導航行為仍然未知。

　　中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室王亮研究組最新研究發(fā)現，大腦活動(dòng)的緩慢節律性神經(jīng)活動(dòng)-theta振蕩在這一過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。該研究利用人類(lèi)顱內腦電信號的高時(shí)空分辨率特點(diǎn)，揭示了mPFC-EC環(huán)路類(lèi)網(wǎng)格表征的神經(jīng)振蕩特征，及跨腦區協(xié)同性，為人類(lèi)mPFC-EC環(huán)路參與空間信息處理提供了直接證據。

　　單個(gè)神經(jīng)元通常不會(huì )孤立活動(dòng)，也很難支撐復雜的認知行為，例如導航行為。神經(jīng)元集群的同步活動(dòng)會(huì )引起局部場(chǎng)電位的改變，形成有節律性的神經(jīng)振蕩，也為腦區間信息交互提供了重要途徑。大量研究表明，神經(jīng)振蕩與學(xué)習記憶之間存在密切關(guān)聯(lián)。王亮研究組曾經(jīng)于2018 年發(fā)表在 Current Biology 雜志的工作報道了人類(lèi)內嗅皮層theta振蕩可以在介觀(guān)水平衡量網(wǎng)格細胞活動(dòng)特征，提示了theta振蕩與網(wǎng)格細胞集群之間的重要聯(lián)系。

　　此次研究中，研究團隊招募在 mPFC 和 EC 腦區植入深部電極的癲癇患者完成空間導航任務(wù)(圖1 A-C)。這部分病人是因抗癲癇藥物治療無(wú)效，需要接受手術(shù)治療的患者，術(shù)前臨床醫生會(huì )在患者腦內植入多根深部電極采集場(chǎng)電位信號以精確評估致癇灶的位置。電極植入靶點(diǎn)完全根據治療目的確定，與此次研究無(wú)關(guān)。

圖 1. (A) 虛擬環(huán)境的空間導航記憶任務(wù)。(B) 一個(gè)網(wǎng)格細胞在環(huán)境中的發(fā)放野示意圖（紫色圓圈）。 被試沿著(zhù)網(wǎng)格細胞的六個(gè)主軸方向上（紫色陰影）移動(dòng)將越過(guò)更多網(wǎng)格野，導致更強的網(wǎng)格集群活動(dòng)，被介觀(guān)或宏觀(guān)層面的腦電測量信號所捕獲。 (C) 該研究分析來(lái)自mPFC 和 EC中的電極觸點(diǎn)（黑色圓圈）。

　　被試通過(guò)控制鍵盤(pán)方向鍵自由探索虛擬環(huán)境，同時(shí)需要記住八個(gè)不同物體的位置。通過(guò)對場(chǎng)電位信號采用參數化線(xiàn)性回歸的方法進(jìn)行分析，計算被試運動(dòng)方向與不同頻率的振蕩信號強度之間的關(guān)系，發(fā)現人類(lèi) mPFC 中的 theta 振蕩強度受運動(dòng)方向調制，呈現六周期性活動(dòng)模式(圖2 A和B)，這和研究組于2018年在 EC 中觀(guān)察到的現象一致。這種調制模式是反映網(wǎng)格編碼在介觀(guān)水平“活動(dòng)指紋”的有力證據。研究者用相同的方法分析了與mPFC相鄰的腦區-OFC和dmPFC，均沒(méi)有發(fā)現六周期調制模式,表明該區域在網(wǎng)格表征中的獨特作用(圖2C)。

圖 2. (A) 與非主軸方向的運動(dòng)相比，網(wǎng)格主軸對齊的運動(dòng)期間的 theta 功率更高。 紫色，主軸方向； 灰色，非主軸方向。 (B) 六向調制是mPFC的 theta 振蕩獨有的特征。(C) dmPFC和OFC均未發(fā)現六周期調制模式。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現 EC 和 mPFC 之間的網(wǎng)格偏角具有相似性，表明這些區域協(xié)同表征網(wǎng)格信息，以生成用于編碼和檢索空間記憶的一致性認知地圖(圖3A)。 跨腦區theta 振蕩的同步性與跨腦區的網(wǎng)格表征的強度正相關(guān)，并且可以預測該任務(wù)中空間記憶的準確性。格蘭杰方向性分析揭示在記憶提取階段，mPFC驅動(dòng)theta信息流向EC(圖3B和C)。

圖 3. (A) mPFC 和 EC 具有相似的網(wǎng)格偏角。 (B) 在表現更好的空間記憶提取試次中，theta同步性更強。 (C) 格蘭杰方向性分析揭示在記憶提取階段，mPFC驅動(dòng)theta信息流向EC。

　　綜上，這項研究首次揭示了跨腦區的網(wǎng)格編碼如何參與人類(lèi)導航行為的神經(jīng)機制，為mPFC-EC 環(huán)路在介觀(guān)水平如何處理空間信息提供了新見(jiàn)解，有助于構建認知功能在微觀(guān)和宏觀(guān)測量手段之間的橋梁（相關(guān)內容請見(jiàn)團隊成員與合作者的研究綜述）。許多神經(jīng)退行性疾病的核心認知功能癥狀涉及空間定位和定向缺陷，例如阿爾茨海默病。因此，了解空間記憶功能潛在的神經(jīng)機制至關(guān)重要，該研究成果一定程度上也有助于此類(lèi)神經(jīng)疾病新型生物標志物的開(kāi)發(fā)。

　　該研究得到中國博士后科學(xué)基金（2019M660850）、中國科學(xué)院特別研究助理項目、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項（XDB32010300）、國家自然科學(xué)基金（31771255、32020103009、 81771388） 和 中國科學(xué)院創(chuàng )新交叉團隊項目 (JCTD-2018-07)等項目資助。

　　心理所博士后陳棟是該研究論文的第一作者，王亮研究員為唯一通訊作者。這項工作還得到了來(lái)自清華大學(xué)玉泉醫院周文靜主任、北京兒童醫院梁樹(shù)立主任、德國波鴻魯爾大學(xué)和德國弗萊堡大學(xué)的研究人員的大力支持。研究成果發(fā)表于《科學(xué)》雜志子刊 Science Advances。

　　論文信息：

　　D. Chen, L. Kunz, P. Lv, H. Zhang, W. Zhou, S. Liang, N. Axmacher, L. Wang, Theta oscillations coordinate grid-like representations between ventromedial prefrontal and entorhinal cortex. Science Advances 7: eabj0200 (2021).

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj0200