抑郁癥是一種由基因和環(huán)境交互作用所導致的復雜的精神疾病。既往研究表明，抑郁癥患者普遍具有睡眠障礙，且應激激素皮質(zhì)酮分泌的節律發(fā)生異常，提示節律在抑郁中的重要作用；此外，大量研究證據表明，神經(jīng)炎癥是抑郁癥發(fā)生的重要因素。有趣的是，中樞神經(jīng)系統的免疫功能主要執行者——小膠質(zhì)細胞節律性地表達炎性因子和節律基因，提示研究者在中樞神經(jīng)系統中，節律和炎癥可能存在相互作用?！?/p>

　　中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室林文娟研究組的科研人員針對上述問(wèn)題開(kāi)展研究，探討節律基因是否通過(guò)調節炎性因子從而影響神經(jīng)炎癥誘發(fā)的抑郁癥。該研究的實(shí)驗動(dòng)物為周齡10-12周的節律基因Per2敲除的C57BL/6J小鼠以及同品系的野生型小鼠，采用腦立體定位技術(shù)，通過(guò)使用微量注射泵注射脂多糖（LPS）形成神經(jīng)炎癥抑郁癥模型，注射生理鹽水作為對照。

　　研究結果顯示，Per2基因缺失的小鼠能抵抗神經(jīng)炎癥誘導的抑郁樣的行為（如圖1所示）。

圖1：野生型小鼠注射LPS后在高架十字迷宮測試中表現為開(kāi)放臂停留時(shí)間縮短，在強迫游泳和懸尾實(shí)驗中不動(dòng)時(shí)間延長(cháng)，提示有抑郁樣行為，而Per2基因敲除的小鼠沒(méi)有出現這樣的行為表現

　　趨化因子MCP-1和RANTES在注射LPS野生型小鼠的海馬和內側前額葉上的表達均高于其他組，而對于MIP-1b的表達只是在海馬區域有差異，在內側前額葉上的表達沒(méi)有差異，提示MIP-1b在特定腦區的功能不一樣，直接注射RANTES會(huì )引起強迫游泳行為測試中的不動(dòng)時(shí)間顯著(zhù)增加，而注射RANTES的拮抗劑Met-RANTES會(huì )逆轉這種抑郁樣行為，提示趨化因子的暴露可以直接導致抑郁樣行為（如圖2所示）。

圖2：趨化因子的表達變化以及RANTES對小鼠的抑郁樣行為的影響

　　在節律基因的表達方面，Per2和BMAL1基因表達在注射LPS 和注射生理鹽水的情況下是沒(méi)有差異的，但是BMAL1基因在Per2基因敲除小鼠并注射LPS組的表達顯著(zhù)低于其他組，提示BMAL1基因通過(guò)調節Per2基因發(fā)揮其抗神經(jīng)炎癥所引起的抑郁樣行為（如圖3所示）。

圖3：分別注射LPS和生理鹽水的野生型或Per2基因敲除小鼠的節律基因的表達變化

　　節律基因BMAL1與Rantes啟動(dòng)子的結合為節律基因調控炎性因子，繼而影響抑郁癥的發(fā)生提供了直接的證據（如圖4所示）。

圖4：節律基因BMAL1與Rantes啟動(dòng)子的結合

　　綜上所述，該研究闡述了Per2 基因缺失后，可以抵抗神經(jīng)炎癥導致的抑郁樣行為，其機制是由于其下游的炎性因子RANTES不能夠被活化，從而避免了神經(jīng)炎癥所導致的抑郁樣行為的發(fā)生。研究首次證實(shí)了抑郁癥的節律-免疫交互作用機制，為炎癥相關(guān)抑郁癥的治療提供了新的思路。

　　該項目受家自然科學(xué)基金項目 (No.91132728, 31741062)以及中國科學(xué)院心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室資助，研究結果在線(xiàn)發(fā)表于The FASEB Journal：

　　Chen X, Hu Q, Zhang K, et al. The clock-controlled chemokine contributes to neuroinflammation-induced depression. The FASEB Journal（IF=5.391）. 2020;00:1–10. https://doi.org/10.1096/fj.20190 0581RRR

（作者: 中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室 林文娟研究組 胡前英，趙媚）