精神疾病發(fā)病是環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的結果。應激，尤其是發(fā)生在生命早期的應激會(huì )影響腦的發(fā)育過(guò)程，顯著(zhù)增加個(gè)體成年后罹患精神疾病的風(fēng)險。這種早期環(huán)境因素導致的長(cháng)期效應，其具體機制目前尚未明確。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床及基礎研究指出，早期應激往往會(huì )導致表觀(guān)遺傳指標發(fā)生持久性變化，進(jìn)而改變基因的表達，這種機制很可能介導了成年后持續性的腦與行為的功能性變化。 

　　抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病都存在前額葉皮層介導的認知彈性損傷，并與藥物療效和疾病預后密切相關(guān)。前期研究中，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室王瑋文研究員及其博士生徐航等研究者利用擬人類(lèi)社會(huì )欺侮動(dòng)物模型，發(fā)現青少期階段的負性社會(huì )經(jīng)歷導致小鼠在成年后表現出認知彈性損傷，伴隨內側前額葉皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF，一種參與腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性調節的重要分子）的表達水平顯著(zhù)降低。在此基礎上，目前的研究進(jìn)一步探討了表觀(guān)修飾在上述行為和分子長(cháng)期改變中的作用。 

　　研究發(fā)現，伴隨成年期認知彈性損傷，青少期應激造成小鼠內側前額葉皮質(zhì)BDNF mRNA表達的降低主要與BDNF的剪切子IV，而非I和VI的降低有關(guān)（見(jiàn)圖一）。進(jìn)一步檢測BDNF IV啟動(dòng)子區域附近的DNA甲基化及多種組蛋白修飾水平，結果顯示，啟動(dòng)子下游的組蛋白位點(diǎn)H3K9的二甲基化水平顯著(zhù)升高，而DNA甲基化及其他的幾種組蛋白修飾則沒(méi)有明顯改變（見(jiàn)圖二）。由于H3K9的二甲基化是一類(lèi)轉錄過(guò)程的負性調控元件，其升高可能解釋了BDNF mRNA表達水平的降低。隨后，通過(guò)在成年期慢性給予一種具有甲基化酶調節作用的抗抑郁藥物反苯環(huán)丙胺（TCP）進(jìn)行干預，我們發(fā)現經(jīng)過(guò)藥物治療后，青少期應激誘發(fā)的成年小鼠認知彈性損傷和內測前額葉皮質(zhì)BDNF IV mRNA的表達水平恢復到與對照組相當的水平。與此同時(shí)，藥物顯著(zhù)降低了BDNF IV啟動(dòng)子區域附近的H3K9的二甲基化水平（見(jiàn)圖三）。這些結果提示內側前額葉BDNF的表觀(guān)修飾改變可能是早期應激導致成年后認知彈性損傷的潛在機制。 

圖一  青少期應激降低成年小鼠認知彈性和BDNF mRNA表達 

圖二  青少期應激影響成年小鼠內側前額葉皮質(zhì)BDNF IV啟動(dòng)子區域表觀(guān)修飾 

圖三  藥物干預改善認知彈性損害，恢復BDNF IV表觀(guān)修飾及mRNA表達的改變 

　　本研究受到國家自然科學(xué)基金（81471122、31470988)的支持，文章已經(jīng)在線(xiàn)發(fā)表于Psychoneuroendocrinology。 

　　論文信息： 

　　Xu, H., Wang, J., Zhang, K., Zhao, M., Ellenbroek, B., Shao, F., & Wang, W.^* (2018). Effects of adolescent social stress and antidepressant treatment on cognitive inflexibility and Bdnf epigenetic modifications in the mPFC of adult mice. Psychoneuroendocrinology, 88, 92-101. 

　　全文鏈接：http://www.psyneuen-journal.com/article/S0306-4530(17)31155-1/fulltext