近日，心理所王晶研究組與北京大學(xué)第六醫院王玉鳳研究組、北京大學(xué)劉東研究組合作，在中國漢族兒童注意缺陷多動(dòng)障礙（Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）患者中開(kāi)展了國際首個(gè)ADHD執行抑制功能的全基因組關(guān)聯(lián)研究，并發(fā)現了新的與ADHD執行抑制相關(guān)的易感基因。 　  

　　ADHD是兒童/青少年期常見(jiàn)的行為障礙，患病率在5%左右，其主要表現為與發(fā)育不相稱(chēng)的注意力不集中、多動(dòng)及沖動(dòng)。ADHD致病機制尚不明確，一般認為是由多種生物因素、心理和社會(huì )因素所致的一種綜合征。目前候選基因關(guān)聯(lián)研究發(fā)現了一些與疾病相關(guān)聯(lián)的基因，但這些基因對疾病的表型變異只有3.3%的影響力，而且只能解釋遺傳力的4.3%。同時(shí)，該病表型復雜、異質(zhì)性高，因此目前的全基因組關(guān)聯(lián)研究都沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)的疾病易感基因。   

　　已有研究表明，執行抑制功能受損是ADHD患者的核心缺陷。為更加深入了解ADHD的發(fā)病原因，我們開(kāi)展了國際上首個(gè)ADHD執行抑制功能的兩階段GWAS研究，使用Stroop色字-干擾測驗評估1702例病例的執行抑制功能，最終在7p22.3上發(fā)現了一個(gè)和Stroop測驗的詞干擾時(shí)間顯著(zhù)相關(guān)的新的易感位點(diǎn)（rs11514810，P_discovery=3.42e-09，P_replication=0.01176，P_combined=5.249e-09）。同時(shí)，網(wǎng)絡(luò )分析顯示大多數與MICALL2相互作用的基因均與精神疾病相關(guān)，而調控特征分析和表達數量性狀位點(diǎn)（eQTL）數據顯示該位點(diǎn)促成MICALL2在人腦中的表達。此外，研究發(fā)現通過(guò)抑制與MICALL2同源的斑馬魚(yú)基因的表達，可誘發(fā)多動(dòng)-沖動(dòng)樣行為，該行為可通過(guò)ADHD的臨床藥物——阿托莫西汀來(lái)緩解，從而進(jìn)一步驗證了該基因對ADHD的致病作用。 　

　　研究結果表明，在ADHD的多動(dòng)-沖動(dòng)行為中，MICALL2是與執行抑制缺陷相關(guān)的新的易感基因，進(jìn)一步強調了神經(jīng)發(fā)育基因在ADHD的致病機制中的可能作用。執行抑制在精神疾病發(fā)病機制研究中扮演了重要角色，該研究作為第一個(gè)行為-認知表型層面具有顯著(zhù)結果的GWAS研究，為抑制功能的遺傳機制研究提供了重要信息，同時(shí)表明從內表型角度入手研究ADHD致病機制會(huì )有新的發(fā)現。 

　　該研究是王晶研究組同臨床醫院合作，應用生物信息學(xué)方法探索復雜疾病致病機制所取得的系列成果之一。日前，相關(guān)論文已經(jīng)正式發(fā)表于Molecular Psychiatry 《分子精神病學(xué)》雜志（影響因子：13.314）。   

　　該研究得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和北京市科委等項目的資助。   

　　論文全文: https://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp201774a.html