疼痛具有重要的適應性?xún)r(jià)值，能保護我們的身體免受實(shí)際或潛在的傷害。然而，持續存在的慢性疼痛則十分有害，不僅會(huì )影響機體功能，誘發(fā)各種并發(fā)癥，危害身體健康，還會(huì )嚴重損害人們的生活質(zhì)量，造成巨額社會(huì )經(jīng)濟損失。解析疼痛的神經(jīng)編碼模式對于評估和干預疼痛具有重要意義，但以往研究有一個(gè)長(cháng)期未解決的關(guān)鍵科學(xué)難題：大腦中是否存在特異性編碼疼痛的腦區和神經(jīng)活動(dòng)模式？   

　　為此，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室涂毅恒研究組和胡理研究組合作開(kāi)展了一項大樣本、跨物種研究。研究人員使用人類(lèi)神經(jīng)成像技術(shù)和大鼠在體電生理技術(shù)開(kāi)展了三個(gè)子研究（圖1），揭示了丘腦背內側核（medial-dorsal thalamic nucleus, MD）神經(jīng)活動(dòng)及其與前扣帶皮層（anterior cingulate cortex, ACC）的連接可特異性編碼疼痛。相關(guān)成果已在線(xiàn)發(fā)表于Nature Human Behaviour，題為Pain-preferential thalamocortical neural dynamics across species。 

圖1. 研究問(wèn)題、數據集和實(shí)驗設計概況

　　研究一在兩個(gè)人類(lèi)fMRI數據集（n=399和n=25）中識別出了對疼痛起特異性響應的丘腦核團及丘腦皮層功能連接。數據集1包括399名參與者接受疼痛刺激、觸覺(jué)刺激、視覺(jué)刺激和聽(tīng)覺(jué)刺激的fMRI數據。傳統的單變量分析僅發(fā)現了軀體感覺(jué)特異的腦區活動(dòng)（ventral posterolateral nucleus [VPL] in thalamus，圖2）。為了考察多個(gè)體素的活動(dòng)模式是否是疼痛特異的，研究人員使用多變量模式分析（MVPA）對數據進(jìn)行了深入分析，發(fā)現疼痛刺激而非其他感覺(jué)模態(tài)刺激引發(fā)了MD核團更強的激活，而且MD與背側前扣帶皮層（dACC）和島葉（insula）的功能連接在疼痛條件下更強（圖2）。 

圖2. 疼痛顯著(zhù)激活MD及其與皮層腦區（背側前扣帶回和腦島）的功能連接

　　前人研究發(fā)現，大多數疼痛誘發(fā)腦激活反映的可能是刺激突顯性（salience），而非疼痛本身。為了排除刺激突顯性差異的潛在混淆，研究人員單獨采集了25名參與者的fMRI數據、刺激突顯性主觀(guān)評分和可客觀(guān)反映突顯性的皮膚電導響應（skin conductance response, SCR）。結果顯示，利用突顯性評分和SCR響應匹配疼痛和觸覺(jué)刺激的突顯性之后，MD對疼痛刺激的特異性響應仍然存在：與同等突顯性的觸覺(jué)刺激相比，MD對疼痛刺激的響應顯著(zhù)更強（圖3）?？梢?jiàn)，MD活動(dòng)反映的確是疼痛，而非刺激突顯性。 

圖3. 與同等突顯性的觸覺(jué)刺激相比，MD對疼痛刺激的響應顯著(zhù)更強

　　為了揭示MD特異性處理疼痛信息的動(dòng)態(tài)時(shí)間特征，研究二使用了與研究一相同的實(shí)驗范式，采集了220名參與者的EEG數據（這些參與者同時(shí)也完成了研究一的fMRI實(shí)驗）。研究人員綜合利用多變量模式分析和表征相似性分析（RSA），實(shí)現了fMRI和EEG數據的跨模態(tài)融合，進(jìn)而確定了一個(gè)重要的時(shí)間窗口：在施加疼痛刺激后89ms~295ms之間，EEG的神經(jīng)表征與MD的神經(jīng)表征顯著(zhù)相關(guān)（圖4）。這一結果揭示了MD特異性加工疼痛信息的精準時(shí)間特征。 

圖4. 腦電的神經(jīng)表征與MD的神經(jīng)表征在刺激后89ms~295ms顯著(zhù)相關(guān)

　　為直接記錄MD核團的神經(jīng)元活動(dòng)，驗證fMRI和EEG結果的可靠性，研究三同步采集了9只大鼠的丘腦（MD和VPL）和皮層（ACC和S1[初級軀體感覺(jué)皮層]）電生理數據，結果發(fā)現：相較于觸覺(jué)刺激，MD對疼痛刺激產(chǎn)生了更強的神經(jīng)元放電響應，并且MD與ACC之間具有顯著(zhù)更強的神經(jīng)信號相干性（圖5）。該發(fā)現不僅在動(dòng)物模型上為MD及MD-ACC通路特異性表征疼痛信息提供了直接證據，還有力證實(shí)了疼痛特異性腦區和神經(jīng)活動(dòng)模式具有跨物種一致性。 

圖5. MD對疼痛刺激具有更強的神經(jīng)元放電響應，并與ACC之間具有更強的相干性

　　綜上，該研究刻畫(huà)了疼痛感知背后復雜的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)特征，在宏觀(guān)層面鑒別出了MD及其與ACC的連接這一特異性疼痛加工神經(jīng)活動(dòng)模式（圖6），并證明了此神經(jīng)模式在人類(lèi)與大鼠中的跨物種一致性。該研究從跨物種角度入手，采用不同的技術(shù)手段，有機整合了不同層次的人類(lèi)和動(dòng)物研究，不僅發(fā)現了新的疼痛感知特異性神經(jīng)機制，也為疼痛管理中的針對性干預提供了潛在靶點(diǎn)，為促進(jìn)疼痛研究的進(jìn)一步深化和研究成果的轉化應用提供了理論基礎。 

圖6. 疼痛優(yōu)先和軀體感覺(jué)優(yōu)先（疼痛和觸覺(jué)）的丘腦皮質(zhì)通路

　　涂毅恒研究員得到了科技部科技創(chuàng )新2030“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”青年科學(xué)家項目（2022ZD0206400）、國家自然科學(xué)基金項目（32322035和32171078）、中國科學(xué)院心理研究所科學(xué)基金（E0CX52和E2CX4015）、中國科協(xié)青年人才托舉項目（E1KX0210）的支持。胡理研究員得到了國家自然科學(xué)基金項目（32071061）和北京市自然科學(xué)基金（JQ22018）的支持。  

　　論文第一作者為心理所涂毅恒研究員，他與胡理研究員擔任共同通訊作者。其他共同作者包括心理所李鎮江（在讀博士生）、張立波博士、張會(huì )娟博士、畢研芝助理研究員和岳路鵬助理研究員。  

　　論文信息：

　　Yiheng Tu^*, Zhenjiang Li, Libo Zhang, Huijuan Zhang, Yanzhi Bi, Lupeng Yue, Li Hu^*. Pain-preferential thalamocortical neural dynamics across species. Nature Human Behaviour, 2023. https://doi.org/10.1038/s41562-023-01714-6