應激是導致抑郁等行為障礙的重要因素。以往研究已證明慢性應激能導致神經(jīng)炎癥, 使腦內免疫因子-促炎性細胞因子增加，而抑郁、焦慮等心理障礙的發(fā)生與促炎性細胞因子的過(guò)量增加有關(guān)。c-Jun應激激活蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)是在炎癥反應中發(fā)揮重要調節作用的一類(lèi)激酶，與中樞神經(jīng)系統的發(fā)育和疾病有重要的關(guān)聯(lián)。通過(guò)調控JNK的活性是否能限制炎癥因子的作用，并有助于抑郁癥的預防或治療？ 

　　為回答這一問(wèn)題，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室林文娟研究組的張軍濤及研究組成員采用神經(jīng)炎證導致的抑郁癥大鼠模型，系統考察了腦內JNK在抑郁行為中的調控作用，并選擇多個(gè)與抑郁癥密切相關(guān)的腦區觀(guān)察了促炎性細胞因子、JNK活性、糖皮質(zhì)激素受體（Gluococorticoid receptor, GR）246位點(diǎn)的磷酸化(pGR-Ser²⁴⁶)的表達。 

　　結果發(fā)現，中樞JNK與抑郁行為的發(fā)生和逆轉有關(guān)，它參與了神經(jīng)炎癥導致的抑郁行為包括快感缺失,自主活動(dòng)，探索行為和絕望行為的調控。神經(jīng)炎癥同時(shí)增高多個(gè)腦區（如韁核、杏仁核、內側前額葉）的JNK活性，增高促炎細胞因子IL-1. IL-6, TNF的分泌，并伴有糖皮質(zhì)激素受體pGR-Ser²⁴⁶的過(guò)度表達。而JNK抑制劑SP600125可以防止神經(jīng)炎癥引起的JNK過(guò)度激活，減緩或逆轉抑郁樣行為（圖1），同時(shí)逆轉了抑郁動(dòng)物腦內促炎細胞因子的升高和糖皮質(zhì)激素受體246位點(diǎn)的磷酸化過(guò)度表達（圖2）。 

　　這些結果表明JNK參與炎性抑郁行為的調控，其作用機制涉及其與促炎性細胞因子和GR-Ser²⁴⁶的磷酸化的相互作用。為抑郁相關(guān)的病理機制提供了新的見(jiàn)解，并提示抑制c-Jun應激激活蛋白激酶活性可能是治療抑郁癥的一個(gè)新策略。 

　　圖1.JNK抑制劑SP600125逆轉了神經(jīng)炎癥導致的抑郁行為(A， B， C，D)和韁核、杏仁核、內側前額葉的JNK 磷酸化蛋白的過(guò)度激活（E，F）

　　圖2.JNK 抑制劑SP600125逆轉了神經(jīng)炎癥導致的腦炎性細胞因子的增高和糖皮質(zhì)激素受體(GR)的磷酸化過(guò)度表達。韁核、杏仁核和內側前額葉的TNF-α和IL-1β （A，B，C）；糖皮質(zhì)激素受體GR和pGR-Ser²⁴⁶（D，E）

　　該研究受?chē)易匀豢茖W(xué)基金及中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室資助。成果在《精神神經(jīng)內分泌學(xué)》 Psychoneuroendocrinology發(fā)表。 

　　論文信息：  

　　Zhang, J.T., Lin, W.J., Tang, M.M., Zhao, Y., Zhang, K., Wang, X.Q., Li, Y.C. (2020) Inhibition of JNK ameliorates depressive-like behaviors and reduces the activation of pro-inflammatory cytokines and the phosphorylation of glucocorticoid receptors at serine 246 induced by neuroinflammation. Psychoneuroendocrinology，113:154080. doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.104580