青少期階段是抑郁癥、精神分裂癥、成癮行為等一些常見(jiàn)精神疾病高發(fā)和易感的階段。這一階段的各種負性社會(huì )經(jīng)歷是其發(fā)生發(fā)展的重要誘發(fā)因素。盡管這些疾病表現出各種不同的癥狀表型，其中前額葉皮質(zhì)介導的執行功能障礙被認為是共同的主要癥狀之一。同伴欺侮是青少群體常見(jiàn)的社會(huì )應激源。利用 “居留者-入侵者”社會(huì )挫敗模型誘發(fā)嚙齒類(lèi)動(dòng)物類(lèi)似的應激經(jīng)歷，通過(guò)以前的研究發(fā)現青少期階段的應激暴露能夠誘導小鼠成年后前額葉皮質(zhì)介導的認知靈活性明顯受損（圖1）。認知靈活性是一種隨著(zhù)環(huán)境變化對目標導向行為進(jìn)行相應調整的高級腦功能。這種能力在抑郁癥、精神分裂癥、創(chuàng )傷后應激障礙等多種精神疾病患者中表現出不同程度的損害，并與疾病預后和藥物治療反應密切相關(guān)。 

圖1 青少期社會(huì )應激誘導成年期小鼠認知靈活性損傷 

　　傳統研究多從神經(jīng)元的角度探討認知功能障礙的神經(jīng)機制，認為應激導致的神經(jīng)元/突觸聯(lián)結強度或可塑性的改變是其重要的病理生理基礎。近年來(lái)的研究表明，腦內主要的免疫細胞-小膠質(zhì)細胞（Microglia），通過(guò)分泌一系列的化學(xué)因子和免疫因子與神經(jīng)元交互作用，共同調節腦發(fā)育、神經(jīng)可塑性及其介導的認知功能。值得注意的是，出生后腦內小膠質(zhì)細胞及其釋放的因子的表達、分布和功能呈現出動(dòng)態(tài)發(fā)展變化，對神經(jīng)環(huán)路的形成、維系和重塑十分重要。然而，目前對于青少期社會(huì )應激如何影響免疫細胞和相關(guān)分子，以及這種影響與認知功能障礙之間的關(guān)系所知甚少。 

　　研究發(fā)現，伴隨認知靈活性損傷的同時(shí)，青少期社會(huì )應激誘導該行為介導腦區內側前額葉皮質(zhì)（mPFC）的小膠質(zhì)細胞及其釋放的一種細胞因子腫瘤壞死因子α（TNFα）的功能不足，主要表現為小膠質(zhì)細胞數量減少、一級突起長(cháng)度縮短和其特異性的結構標記分子—離子鈣接頭蛋白1（Iba1）表達降低（見(jiàn)圖2），以及TNFα在mRNA和蛋白水平上的表達均降低（見(jiàn)圖3）。通過(guò)直接給予健康成年小鼠mPFC慢性微注射TNFα中和劑抑制其作用，造成了類(lèi)似的認知靈活性的選擇性損害（見(jiàn)圖4）。成年期急性小劑量LPS免疫激活（見(jiàn)圖5）和慢性抗抑郁藥物反苯環(huán)丙胺（TCP）治療（見(jiàn)圖6），都有效逆轉了青少期社會(huì )應激誘導的認知靈活性損傷，并恢復了mPFC受抑制的小膠質(zhì)細胞和TNFα活動(dòng)水平。 

圖2 青少期社會(huì )應激誘導成年小鼠mPFC小膠質(zhì)細胞功能不足 

圖3 青少期社會(huì )應激降低成年小鼠mPFC TNFα mRNA和蛋白水平 

圖4 成年健康小鼠mPFC慢性微注射TNFα中和劑選擇性損害認知靈活性 

圖5 成年期急性LPS免疫激活逆轉了青少期社會(huì )應激誘導的認知靈活性損傷，恢復了mPFC受抑制的小膠質(zhì)細胞和TNFα活動(dòng)水平 

圖6 成年期慢性抗抑郁藥物TCP治療逆轉了青少期社會(huì )應激誘導的認知靈活性損傷，恢復了mPFC受抑制的小膠質(zhì)細胞和TNFα活動(dòng)水平 

　　這些研究結果提示了一種以前未知的小膠質(zhì)細胞和TNFα在認知功能調節中的重要作用，為建立基于免疫調節的精神疾病相關(guān)認知功能障礙治療的新策略提供了潛在靶點(diǎn)。 

　　該研究受?chē)易匀豢茖W(xué)基金（31771217; 81471122）和中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室基金資助。文章已在線(xiàn)發(fā)表于Brain, behavior, and immunity。

　　論文信息：

　　Zhang, Y., Xu, H., Zhang, F., Shao, F., Ellenbroek, B., Wang, J., et al. (2019). Deficiency of microglia and TNFα in the mPFC-mediated cognitive inflexibility induced by social stress during adolescence. Brain, behavior, and immunity,  

　　https://doi.org/10.1016/j.bbi.2019.1002.1010.