疼痛，是一件自然演化贈予人們的最寶貴卻無(wú)人想要的禮物。沒(méi)有它，人們就失去了最重要的防身利器，極可能在童年就不幸夭折^[1]；有了它，人們就面臨著(zhù)潛在的無(wú)盡痛楚，甚至有三分之一左右的可能性被慢性疼痛長(cháng)期折磨^[2]。 

　　雖然大多數人都能感受到疼痛，但有些人似乎完全不怕疼，“刮骨療毒”也紋絲不動(dòng)，而有些人則對疼痛極度敏感，針剛碰到皮膚就痛得直跳。除了日常觀(guān)察以外，眾多科學(xué)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)：不同個(gè)體對疼痛的敏感性有著(zhù)極大的差異^[3-5]。值得注意的是，怕不怕疼并非是件小事，而是一件具有重大臨床意義的大事。疼痛敏感性個(gè)體差異的有效評估對個(gè)體止痛藥（如在北美掀起狂風(fēng)驟雨的阿片類(lèi)藥物濫用危機）的用量和療效評價(jià)等都有著(zhù)重要的指導意義。 

　　正因如此，疼痛領(lǐng)域多年來(lái)一直致力于研究能夠刻畫(huà)個(gè)體疼痛敏感性差異的神經(jīng)標記物。然而，以往的研究常?；煜粋€(gè)體對不同強度疼痛的感受差異（個(gè)體內差異）和不同個(gè)體對同一強度疼痛的感受差異（個(gè)體間差異），而且研究結果也存在諸多不一致之處。針對這些問(wèn)題，中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室胡理研究員與倫敦大學(xué)學(xué)院Giandomenico Iannetti教授合作，采用跨物種研究方法，結合心理物理學(xué)測量和電生理技術(shù)，發(fā)現了高頻γ振蕩信號能可靠且特異地預測個(gè)體疼痛敏感性。研究成果已于1月14日在線(xiàn)發(fā)表于國際知名期刊美國科學(xué)院院刊PNAS^[6]。 

　　整個(gè)研究由3個(gè)不同的實(shí)驗組成。實(shí)驗1首先招募了96名志愿者（51名女性，年齡21.6 ± 1.7歲），記錄他們在接受不同強度激光熱痛刺激時(shí)的疼痛評分及腦電（EEG）數據。為分離疼痛敏感性的個(gè)體內差異和個(gè)體間差異，研究者將數據分成兩個(gè)不同的層次，一是由單個(gè)個(gè)體對不同疼痛刺激的所有行為評分和腦電響應組成的個(gè)體內數據，二是將個(gè)體對不同疼痛刺激的行為評分和腦電響應平均后得到的個(gè)體間數據。這兩個(gè)層次分別對應了個(gè)體內差異和個(gè)體間差異。 

　　結果顯示，所有由短時(shí)激光刺激誘發(fā)的EEG響應特征均能較好地反映個(gè)體內的疼痛敏感性，包括時(shí)域內刺激呈現后120~200 ms內的N1成分、180~300 ms內的N2成分和250~500 ms內的P2成分，以及時(shí)頻域內的激光誘發(fā)電位（LEP）、低頻α事件相關(guān)去同步化（α-ERD）和高頻γ事件相關(guān)同步化（γ-ERS），但僅有γ-ERS能刻畫(huà)個(gè)體間的疼痛敏感性（圖1），且這一結果無(wú)法由不同EEG指標的靈敏度差異解釋。進(jìn)一步的數據分析顯示，高頻γ事件相關(guān)同步化能準確預測個(gè)體的疼痛敏感性，預測的疼痛評分與真實(shí)疼痛評分相關(guān)高達0.931（圖2）。 

圖 1 個(gè)體內和個(gè)體間疼痛敏感性預測指標的比較 

圖 2 γ-ERS準確預測疼痛敏感性的個(gè)體差異

　　由于疼痛刺激具有高凸顯性（saliency），為排除其干擾，實(shí)驗2招募了107名志愿者（67名女性，年齡21.6±1.8歲），采集了包含不同強度的視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)等其它模態(tài)短時(shí)刺激誘發(fā)的EEG信號和相關(guān)的心理物理測量數據。結果顯示，γ-ERS無(wú)法預測由視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和觸覺(jué)刺激引起的個(gè)體間感覺(jué)強度評分（圖3）。這意味著(zhù)，刺激凸顯性無(wú)法解釋實(shí)驗1的研究結果，γ-ERS對感覺(jué)敏感性的預測具有疼痛特異性。 

圖 3 多模態(tài)感覺(jué)刺激誘發(fā)EEG腦響應在個(gè)體內與個(gè)體間差異的比較 

　　實(shí)驗1和實(shí)驗2均以人類(lèi)被試為研究對象探究疼痛敏感性個(gè)體差異的預測指標。為檢驗γ-ERS預測個(gè)體內和個(gè)體間疼痛敏感性的特性是否具有跨物種一致性，實(shí)驗3進(jìn)一步采集了來(lái)自12只成年雄性Sprague Dawley大鼠的聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā)的顱內腦電響應（ECoG），并將其與胡理研究組之前發(fā)表的關(guān)于激光誘發(fā)γ-ERS與大鼠疼痛行為的研究數據^[7]進(jìn)行了匯總分析。結果與前兩個(gè)實(shí)驗的結果類(lèi)似：由激光誘發(fā)的大鼠LEP和γ-ERS在個(gè)體內水平均與大鼠疼痛行為相關(guān)，但僅有γ-ERS在個(gè)體間水平與大鼠疼痛行為存在顯著(zhù)相關(guān)（圖4），并且傷害性刺激誘發(fā)的γ-ERS的空間地形圖分布與聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā)的γ-ERS存在明顯差異（圖5）?？梢?jiàn)，無(wú)論在人類(lèi)還是大鼠身上，γ-ERS均能有效刻畫(huà)個(gè)體間疼痛敏感性的差異，即具有跨物種的一致性。 

圖 4 ECoG指標反映大鼠疼痛行為的個(gè)體內和個(gè)體間差異 

圖 5 痛覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā)大鼠腦響應的差異比較 

　　這些研究結果表明，γ-ERS能特異性地表征個(gè)體間疼痛敏感性，不編碼具有同等凸顯性水平的聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)和觸覺(jué)刺激感覺(jué)強度的個(gè)體差異，并且該特性在人類(lèi)和大鼠中具有跨物種一致性?？傊?，該研究發(fā)現了γ-ERS這一編碼個(gè)體間疼痛敏感性的神經(jīng)指標，也加深了人們對疼痛感知覺(jué)及其內在機制的理解，并對臨床實(shí)踐中如何實(shí)現個(gè)體化疼痛評估和管理提供了啟示。

　　該研究受?chē)易匀豢茖W(xué)基金委項目（31671141 和 31822025）、中國科學(xué)院信息化專(zhuān)項（XXH13506-306）等資助。

　　論文信息：

　　Hu*, L., & Iannetti, G. D. (2019). Neural indicators of perceptual variability of pain across species. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201812499. https://doi.org/10.1073/pnas.1812499116

　　論文鏈接：

　　https://www.pnas.org/content/early/2019/01/08/1812499116

　　參考文獻： 

　　[1] Nagasako, E. M., Oaklander, A. L., & Dworkin, R. H. (2003). Congenital insensitivity to pain: an update. Pain, 101(3), 213–219. https://doi.org/10.1016/S0304-3959(02)00482-7 

　　[2] Chen, B., Li, L., Donovan, C., Gao, Y., Ali, G., Jiang, Y., … Sun, W. (2016). Prevalence and characteristics of chronic body pain in China: a national study. SpringerPlus, 5, 938. https://doi.org/10.1186/s40064-016-2581-y 

　　[3] Clark, J. W., & Bindra, D. (1956). Individual differences in pain thresholds. Canadian Journal of Psychology/Revue Canadienne de Psychologie, 10(2), 69. 

　　[4] Coghill, R. C., McHaffie, J. G., & Yen, Y.-F. (2003). Neural correlates of interindividual differences in the subjective experience of pain. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(14), 8538–8542. 

　　[5] Nielsen, C. S., Price, D. D., Vassend, O., Stubhaug, A., & Harris, J. R. (2005). Characterizing individual differences in heat-pain sensitivity. Pain, 119(1–3), 65–74. 

　　[6] Hu, L., & Iannetti, G. D. (2019). Neural indicators of perceptual variability of pain across species. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201812499. https://doi.org/10.1073/pnas.1812499116 

　　[7] Peng, W., Xia, X., Yi, M., Huang, G., Zhang, Z., Iannetti, G., & Hu, L. (2018). Brain oscillations reflecting pain-related behavior in freely moving rats: Pain, 159(1), 106–118. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001069