藥物成癮嚴重危害成癮者身心健康及社會(huì )穩定，其中強迫性用藥作為成癮的核心癥狀受到研究者廣泛關(guān)注。而習慣性用藥被認為是藥物使用者從娛樂(lè )性用藥到強迫性用藥的關(guān)鍵轉換階段，因此研究習慣性用藥的神經(jīng)機制對解釋成癮機制以及遏制從娛樂(lè )性向強迫性用藥發(fā)展具有重要意義。

　　習慣性行為是指不依賴(lài)于結果直接由刺激(stimulate)誘發(fā)反應(response)的自動(dòng)化行為。以往研究表明，背側紋狀體(Dorsal striatum, DS)的多巴胺(dopamine, DA)系統參與習慣性覓/用藥過(guò)程，但功能差異明顯的D1和D2類(lèi)DA受體在這一過(guò)程中的調控機制尚不清楚。此外，L型鈣離子通道(L-type calcium channels, LTCCs)不僅可以調節神經(jīng)元的活化，其關(guān)鍵亞型Cav1.2及Cav1.3能夠直接與D1及D2受體形成信號通路參與學(xué)習記憶等行為。因此，闡明LTCCs-DA受體通路對可卡因習慣化覓/用藥的調控作用將進(jìn)一步揭示成癮習慣化的神經(jīng)生物學(xué)機制。

　　中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗室隋南研究組的助理研究員沈芳，在隋南的指導下，帶領(lǐng)博士研究生段穎、碩士研究生金書(shū)博、張萌等人針對以上科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展實(shí)驗研究。利用可變間隔的自身給藥行為訓練大鼠形成可卡因習慣化覓藥行為，在此基礎上對比DS兩個(gè)亞區背外側紋狀體(Dorsolateral striatum, DLS)與背內側紋狀體(Dorsomedial striatum, DMS)內D1、D2受體和Cav1.2、Cav1.3的蛋白表達變化。結果顯示，與未形成習慣化組相比，習慣化組的DLS內D1受體及Cav1.2的表達含量顯著(zhù)升高；而DMS內D2受體及Cav1.3的表達含量則顯著(zhù)降低。這提示，在形成習慣化的過(guò)程中，上調的D1受體及Cav1.2可能使DLS更容易被激活，而DMS中下調的D2受體及Cav1.3可能使這一腦區被抑制或者功能減弱。DLS腦區的激活參與調節習慣化覓藥行為的表達，這與前人研究一致。值得注意的是，本研究發(fā)現DMS可能以一種功能減弱的方式調控成癮習慣化行為，這不僅肯定了DMS在習慣化行為中的關(guān)鍵作用，更說(shuō)明以往研究中利用拮抗劑等行為藥理手段檢測DMS功能的局限性。此外，本研究揭示DLS與DMS的失衡狀態(tài)也可能是習慣化用藥行為產(chǎn)生的原因之一。并且，DS內LTCCs對可卡因習慣化覓藥行為的調控作用可能具有亞型特異性。以上結果為探索習慣化用藥行為形成的神經(jīng)機制提供分子基礎，胞內的通路機制還需進(jìn)一步深入探索。

　　該研究得到國家自然科學(xué)基金(3117098)、國家自然青年基金(31500893)、國家基礎研究項目(2015CB553501)以及國家自然基金重大項目(91332115)的支持。

　　該研究成果已于2017年7月發(fā)表在Neuroscience

　　https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.07.049

圖一：大鼠經(jīng)過(guò)9天訓練形成習慣化及非習慣化覓藥組

圖二：習慣化組DLS腦區D1R及Cav1.2表達在總蛋白和膜蛋白水平都顯著(zhù)高于非習慣化組

圖三：習慣化組DMS腦區D2R及Cav1.3表達在總蛋白和膜蛋白水平顯著(zhù)低于非習慣化組